Op Game Boy Advance was Mario & Luigi één van de weinige nieuwe games met Mario in de hoofdrol. Een vervolg kan dus moeilijk uitblijven, dat deel zal exclusief op de Nintendo DS verschijnen. Alphadream werkt hard om de game in november uit te brengen in Japan, een Europese release komt er dus pas in 2006.

De opvolger krijgt als naam Mario & Luigi: Partners in Time. De game vindt nog altijd plaats in de Mushroom Kingdom maar in een tijd die onze helden, Mario en Luigi, niet kennen. Ze zijn in de tijd terug getransporteerd en komen terecht in de tijd dat ze nog een baby waren. Daar moeten ze de wereld redden van mysterieuze buitenaardse wezens.

Je zal de twee sets van personages door elkaar moeten gebruiken. Uiteraard brengt dit, in combinatie met de twee schermen en het touchscreen, weer geweldige puzzels en minigames met zich mee. Er zullen zelfs tagteam aanvallen mogelijk zijn van de vier broertjes. Het bovenste scherm dient voor de baby's te tonen, het onderste voor de volwassen broers. Grafisch lijkt Mario & Luigi 2 op zijn voorganger, al is het vervolg wel duidelijk gedetaileerder.