De game speelt zich af in en rond New York City, je kunt zelf kiezen waar je heen gaat want de stad is volledig open voor je. In Prototype woedt er een oorlog tussen drie facties namelijk de Held (de speler), het Leger en het Virus. Elk van deze groepen controleert een bepaald deel van de stad. Je hoeft gelukkig niet altijd een actieve rol te spelen in deze oorlog, je kunt ook toekijken hoe de twee andere groepen elkaar afslachten.