Je zou zeggen dat een reeks befaamd om het constant afslachten van Kamikazes zonder zou kunnen, maar in Serious Sam 4 komt het er dan toch echt van: Een verhaal. Sam ''Serious'' Stone leidt het ''Earth Defense Force'' terwijl Mental's troepen de wereld veroveren... niet echt een verhaal, of toch wel?
Met nog een paar dagen te gaan totdat de game eindelijk uitkomt brengen zij daarom een verhaaltrailer uit, waar we verschillende scenes de revue zien passeren - Van Nonna tot de Popemobile, Sam zal in deel vier de nodige hulp krijgen om het legioen van Mental te weerstaan.