Na het succesvolle Def Jam: Fight For New York was het slechts wachten op een nieuwe fighting game waarin een rapper centraal stond. Daar waar er bij Def Jam nog verschillende rappers hun opwachting maakten, daar draait het in 50 Cent: Bulletproof enkel om 50 Cent.

50 Cent raakt gevangen in een web van corruptie, drugs en dubieuze drugsdeals. Om uit dit web te raken moet hij een bloedig pad door de onderwereld van New York volgen. Hij krijgt hulp van onverwachtse bondgenoten en ontrafelt zo'n internationaal complot waarbij veel van de maffia families betrokken zijn, een klusje dat aleen 50 Cent aankan.

De PSP versie van 50 Cent: Bulletproof zal volgens developer Genuine Games drastisch verschillen van de PS2 en Xbox versies. Het gaat namelijk een top-down shooter worden in de stijl van de Gauntlet en de NPCs uit de consoleversies zullen in de PSP versie speelbaar zijn in een multiplayermode voor vier spelers.