De Umbra-heks Bayonetta moet de wereld beschermen tegen een plotselinge invasie van door mensen gemaakte biowapens die Homunculi worden genoemd. Door de Bayonetta-serie heen heeft ze gevochten voor zichzelf, voor anderen en voor de wereld. Nu moet Bayonetta samenwerken met enkele oude bekenden, zoals de journalist Luka en de Umbra-heks Jeanne. Ook de gewiekste heks-in-de-dop Viola maakt haar opwachting.
