Nadat Amicia en Hugo wisten te ontsnappen in A Plague Tale: Innocence is hun avontuur nog niet ten einde. Later dit jaar keren de zus en haar broertje terug en blijkt dat de krachten van Hugo zijn teruggekeerd, waardoor dood en destructie terug zijn in de vorm van grote groepen ratten. Wederom zullen ze moeten vluchten en is hun hoop op een eiland gelegd waar er mogelijk een remedie voor Hugo te vinden zou zijn.